1850 schlossen sich in Frankfurt unter dem Einfluss von Johann Hinrich Wichern die bestehenden christlichen Hilfsvereine zu einem „Gesamtverein für Innere Mission“ zusammen, der zunächst vor allem der Jugendpflege eine neue Richtung gab.
Johann Hinrich Wichern (1808 - 1881) war ein Erneuerer des neutestamentlichen Diakonenamtes als gleichberechtigtem kirchlichem Amt neben dem Amt der Pfarrer. Für Wichern gehörten Glaube an Gott und Nächstenliebe, Mission und Diakonie, Erneuerung der Kirche und Erneuerung der gesellschaftlichen Verhältnisse, zusammen. Er forderte eine Verkündigung, die nicht nur die rechte Lehre vermittelt, sondern auch ein Glaubenszeugnis durch „Werke rettender Liebe“ ist.
Wichern selbst hatte zunächst 1843 in Hamburg eine Anstalt „zur Rettung verwahrloster und schwer erziehbarer Kinder“ geründet. Aus „Ruges Haus“, wie das dazu gestiftete erste Gebäude hieß, machte der Volksmund das „Rauhe Haus“ – der Markenname bis heute. Die Kinder lebten in familienähnlichen Strukturen, jeweils zehn bis zwölf mit einem Betreuer. Ihnen wurde Schule und Berufsausbildung in eigenen Werkstätten geboten. Bis 1855 entstanden in Deutschland über 100 solcher „Rettungshäuser“.
Auf dem ersten Evangelischen Kirchentag in Wittenberg hielt Wichern am 22. September 1848 eine aufrüttelnde Rede, die zur Gründung des „Centralausschusses für die Innere Mission der deutschen evangelischen Kirche“ führte, der sich am 11. November 1848 konstituierte. In der Folgezeit entstanden in allen Kirchenregionen „Vereine für Innere Mission“ – schon 1850 auch in Frankfurt am Main.
Neben vielen ehrenamtlich engagierten Bürgern unterstützten evangelische Pfarrer dessen Arbeit. In Frankfurt prägten zunächst zwei bedeutende Theologen, Pfarrer Gustav Schlosser und Pfarrer Friedrich Naumann, der spätere liberale Politiker, die Entwicklung des Vereins, der seine Dienste im Bereich der Volksbildung und der Sozialarbeit beständig ausweitete.
Nach dem Zweiten Weltkrieg legte die Innere Mission Frankfurt ihren Schwerpunkt zunächst auf die stationäre Betreuung und Pflege älterer Menschen. In den 70er- und 80er-Jahren nahm die Innere Mission mit Angeboten für Drogen- und Aidskranke sowie für Prostituierte Aufgaben wahr, die für die Diakonie in Hessen ohne Vorbild waren.
Traditionelle Arbeitsbereiche wie etwa die Bahnhofsmission, das Bahnhofshospiz und eine Buchhandlung mit Verlag in der Goethestraße gingen an andere Träger über oder wurden aufgegeben.
In den vergangenen 15 Jahren ist die Innere Mission durch Hinzugewinnung weiterer Einrichtungen kontinuierlich gewachsen.